由于发酵法制酶和发酵法生产的技术特异性，部分原料药采用发酵法制酶和发酵法生产原料药后的成本远远低于全合成的，这也使一些制药企业将该类产品获得国家集采提供了产品基础，甚至一些企业以发酵法制酶和发酵法生产原料药技术形成了核心竞争力并能在价格上碾压竞争对手。与全合成的原料药不同的是，发酵法制酶和发酵法生产原料药在普通原料药基础上增加了发酵过程的优势，但同时因发酵过程副产物多，存在酶或细胞组织残留在原料药中的可能性，这样也增加了发酵法制酶和发酵法生产原料药品注册难度。
本文主要浅谈发酵法制酶生产工艺流程，以及在发酵过程中容易发生噬菌体污染的解决办法。1894年，美籍日本人高峰让吉从米曲霉中制备得到α-淀粉酶开创了酶生产和应用的先例。随着人类对酶生产的进一步认识和发展，现已能从动、植物提取和微生物发酵得到酶。现如今原料药发酵过程所用到的微生物来源的酶一般制备流程见下图。
微生物发酵产酶的工艺流程
作为原料药生产工艺的一部分，发酵法制酶和发酵法生产原料药两个过程均必须遵照执行相应的GMP基本条款，如ICHQ7的第18章节和中国GMP2010年版附录原料药中第10章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求。GMP基本条款中提出的要求同时是申报资料中的工艺描述重点。
在酶的生产过程中，可能受到微生物污染的环节通常是发酵过程和提取精制过程。
为了控制微生物污染，以下措施可以采取：
1. 原料和培养基控制：确保原料和培养基的质量，避免微生物污染源的引入。选择高质量的原料和纯净的培养基，进行必要的消毒和杀菌处理。
2. 发酵条件控制：严格控制发酵过程的温度、pH值、通气和搅拌等条件，以地抑制微生物的生长。定期监测发酵罐、管道和设备的卫生状况，进行必要的清洁和消毒操作。
3. 提取和精制控制：在提取和精制过程中，确保使用的设备和工具经过清洁和消毒。注意操作的严密性，防止微生物的交叉污染。
4. 定期监测和检测：定期对发酵过程、分离过程和纯化后的酶产品进行微
生物检测，包括菌落计数和菌种鉴定等。根据监测结果及时采取控制措施，如调整发酵条件、增加消毒步骤等。
5. 环境控制：在生产区域内严格控制卫生条件，保持洁净度和消毒状态。员工应遵循良好的卫生习惯，并接受培训，以减少微生物污染的风险。
通过以上措施，可以有效控制酶的生产过程中的微生物污染，确保产品的质量和安全性。
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