近日，农产品加工与营养研究所生物活性物质与功能食品创新团队在WOS一区期刊《Bioorganic Chemistry》（IF=5.275）发表题目为“Synthesis and bioactivity evaluation of novel nuciferine derivatives with antihyperuricemia and nephroprotective effects”的研究论文。该研究系统报道了新型荷叶碱衍生物合成、体内外降尿酸活性评价及其相关分子机制。
根据《2021年中国痛风现状报告白皮书》，当前我国高尿酸血症患者已经高达1.77亿，其中痛风患病人数约1466万人，而且随着人们生活水平的提高，尤其大量高嘌呤饮食的摄入，高尿酸血症患者呈现明显的上升和年轻化趋势。2002年荷叶被列入药食同源类产品目录，荷叶碱是荷叶的主要活性成分，具有降尿酸、抗炎等作用（Food Bioscience, 2021, 44:101462.），但所需剂量明显高于临床药物。
该研究在前期基础上以荷叶碱为先导化合物，通过化学合成手段进行分子结构修饰，设计、合成荷叶碱衍生物30个。利用8.0 mg/dL尿酸诱导24 h的HK-2高表达URAT1细胞模型进行体外降尿酸活性评价筛选，结果显示荷叶碱衍生物1j活性最强。通过腺嘌呤和氧嗪酸钾联合灌胃14天的方式建立高尿酸血症小鼠模型进行体内降尿酸活性研究，小鼠肾脏组织免疫荧光实验结果表明，荷叶碱衍生物1j浓度依赖性地抑制URAT1和GLUT9的表达，通过抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄，提高尿酸排泄分数，从而降低血清尿酸水平。Western-Blot实验结果表明，荷叶碱衍生物1j通过抑制TLR4/NF-κB信号通路中上游蛋白TLR4的表达及下游蛋白IκBα和p65的磷酸化，抑制炎性因子的分泌，进而改善由于尿酸升高引起的肾脏炎症。
该论文首次对合成的新型荷叶碱衍生物的降尿酸活性进行了系统研究，为利用其作为先导化合物开发高效低毒的降尿酸药物及利用荷叶开发健康功能产品提供了有力的数据支撑。研究生张玉凯和陈家树为论文共同第一作者，农产品加工与营养研究所刘超副研究员、孙金月研究员及山东师范大学刘玉法教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目、山东省重大科技创新工程项目、山东省自然科学基金项目等资助。
研究亮点
1. 化合物1j（104.46±4.07%）在尿酸诱导的HK-2细胞模型中的抑制作用与阳性对照药物苯溴马隆（101.44±6.21%）大致相同；
2. 化合物1j通过抑制HK-2细胞中PI3K/Akt通路来抑制该细胞中尿酸转运体URAT1和GLUT9的表达；
3. 化合物1j可促进尿酸的排泄，从而增加体内尿酸的排泄比例；
4. 化合物1j可改善肾脏炎症，降低肾脏中炎症因子的表达水平；
5. 化合物1j通过调节TLR4/IκBα/NF-κB信号通路从而起到肾脏保护作用。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105916
日期：2022-06-21
