自达尔文时代以来，生物学家一直关注一个重要问题——生物是如何从共同的祖先演化成为丰富多样的物种的？新基因的产生是生物演化和物种多样性形成的重要源泉。研究新基因的起源机制实质上是在探究生命演化的根源，但在分子水平上，新基因是如何被保留下来的、又是如何整合到已有的网络通路中的、对生物的适应性演化做出了什么贡献，仍未得到较好的研究。
中国科学院水生生物研究所鱼类系统学与生物地理学学科组通过比较分析鱼类的基因组，在模式生物斑马鱼中鉴定到一个新的嵌合基因（chiron），首次系统研究了新基因的起源、演化、表达模式、分子功能及信号通路的整合过程，并进一步探讨了鲤科鱼丹亚科（Danoninae）鱼类在东南亚水生环境中产生广泛适应性进化的分子机制。
大约在4800至5400万年前的鱼丹亚科鱼类中，一个高度保守的管家基因——烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nicotinamide phosphoribosy transferase, NAMPT）经过反转座的过程形成了CDNA，并插入到基因组中的其他位置，通过在其上游区域招募到一段蛋白编码序列，形成一个新的嵌合蛋白基因，称之为祖先的chiron基因。大约在100至400万年前，chiron基因通过革新-扩增-分化（Innovation-Amplification-Divergence （IAD））模式，特异性地在斑马鱼中产生了5个重复拷贝（chiron1-5）。基因表达数据证明，chrion基因可能起源于胚胎早期发育过程中，随着功能演化，其表达部位逐渐延伸到精巢中。细胞实验证明了chrion蛋白具有NAD+限速酶的功能，能够有效提升细胞中NAD+的水平。通过Morpholino敲降和CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究人员证明了chiron是斑马鱼胚胎发育的必需基因，该结果为鱼类新基因的功能研究增添了新证据（图1）。
进一步研究发现，新基因chiron通过直接催化NAD+的限速反应，整合到古老的核心网络NAD+合成通路中，并促进该信号通路中的两个能量代谢基因——nmnat1和naprt在鱼类中发生正向选择，从而系统性地驱动整个NAD+生物合成通路的协同演化（图2）。
NAD+是一种重要的辅助因子，在新陈代谢的过程中发挥重要作用。在能量紧缺时（如缺糖、禁食、限制热量和运动），NAD+的表达水平会显著增加。因此，通过调节NAD+的水平，chiron基因可能起到一种重要的生理稳态机制的作用，通过持续性地维持细胞中的NAD+水平，确保NAD+的充足性，进一步提高鱼丹亚科群体对不同生态环境的适应能力，尤其是在食物短缺和能量匮乏的关键时期。此外，已有研究表明，提高NAD+能够延缓哺乳动物的衰老和延长寿命。那么，利用新基因chiron对整个NAD+合成途径（nmnat1和naprt）进行系统性地改善，为提高细胞的NAD+水平提供了新思路，可能进一步推动人类的抗衰老和延长寿命等生物医学领域的研究。
相关研究成果以The new chimeric chiron genes evolved essential roles in zebrafish embryonic development by regulating NAD+ levels为题，在线发表在Science China Life Sciences上。该研究由博士方成池等完成，水生所为第一完成单位，水生所研究员何舜平为论文通讯作者，研究工作得到中科院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金委员会重大研究计划、国家自然科学基金青年基金等项目的资助。此外，该研究还获得演化领域学者的关注，芝加哥大学生态与演化系教授龙漫远发表评论，该评论以A zebrafish-specific chimeric gene evolved essential developmental functions: discussion of conceptual significance为题，发表在Science China Life Sciences上。
图1.新基因chiron的起源和功能
图2.新基因chiron促进NAD+合成通路的协同演化
日期：2021-03-01
