绿茶，在中国，乃至全世界都是一种广受欢迎的饮料。已有诸多研究发现，它对各种癌症具有一定的抑制作用，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌。绿茶对肿瘤的化学预防作用主要归因于多酚类化合物，其中表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）最为重要。EGCG占绿茶儿茶素的50-80%。一杯（240毫升）绿茶中含有200-300毫克的EGCG。EGCG的抗癌作用已在流行病学、细胞培养、动物研究和临床试验中得到证实。而在EGCG诱导的抗肿瘤特性中，p53发挥了重要作用。p53通常被称为“基因守护者”，是一种重要的肿瘤抑制因子。已知在超过50%的人类癌症中都发现了p53突变。然而，关于EGCG如何与p53相互作用的分子机制尚不清楚。
北京时间2月13日，发表在《Nature Communications》上的一项最新研究中，来自美国伦斯勒理工学院生物科学系王春雨教授领导的研究团队发现了p53和EGCG之间存在一种前所未知的直接相互作用，并解释了EGCG如何增强p53的抗癌活性，从而为开发抗癌药物指明了新靶点。
王春雨是利用核磁共振波谱研究阿尔茨海默症和癌症具体机制的专家，他将p53描述为人类癌症中最重要的蛋白质。
p53有几个众所周知的抗癌功能，包括阻止细胞生长以允许DNA修复、激活DNA修复，以及在DNA损伤无法修复时启动称为凋亡的程序性细胞死亡。p53的一端被称为N末端结构域（NTD）。NTD是一种无序蛋白质，与许多蛋白质相互作用，作为细胞信号传导的枢纽。因此，它可能发挥多种功能。
已有研究发现，EGCG和p53之间的相互作用防止了蛋白质的降解。在通常情况下，当p53在体内产生后，在NTD与一种称为MDM2的蛋白质结合时，会介导p53的泛素化和降解。MDM2已被发现在多种肿瘤中突变与扩增，其扩增与肿瘤转移密切相关。MDM2独立于泛素化，而且它通过阻止一般转录因子与NTD结合来抑制转录。EGCG对人癌细胞的凋亡作用与其干扰MDM2介导的p53泛素化有关。在最近一项研究中，从2295种植物化学物质库中鉴定出EGCG是p53-MDM2相互作用的抑制剂。
在这项新研究中，研究人员通过使用表面等离子共振（SPR）和STD-NMR测定，确定了p53的NTD为主要的EGCG结合位点，与MDM2结合位点重合。EGCG通过与NTD的结合，破坏了p53-MDM2的相互作用，并抑制了由MDM2介导的p53的泛素化，MDM2是p53的主要降解途径。这些结果为EGCG诱导癌细胞凋亡的机制以及EGCG在癌症预防和潜在疗效方面提供了更多细节。
王春雨说：“EGCG和MDM2都结合在p53的N末端结构域的同一位置，因此EGCG与MDM2互为竞争关系。当EGCG与p53结合时，该蛋白质不会通过MDM2降解，因此p53的水平会随着与EGCG的直接相互作用而增加，这意味着更多的p53具有抗癌功能。这是非常重要的相互作用。 ”
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21258-5
日期：2021-02-14
