2014年8月,国际标准化组织(ISO)发布了题为“质量控制物质的内部准备指南(QCMs)”的ISO Guide 80。该指南由18页的指导细则和6个关于工作实例的附录组成，这些实例涉及煤炭、地质或冶金、小麦面粉、铝土矿、制药和水中的溴酸盐等质量控制物质。作者对附录5特别感兴趣，因为它是关于药品标准物质的制备。
标准物质和标准溶液
在所有的实验室，几乎所有的定量和定性分析都离不开标准物质的制备。对于大多数分析方法都是使用比对值而非绝对值；即将样品的响应值与标准的响应值相比来量化被分析物在样品中的含量。因此，标准物质的制备对于所有的定量分析都是非常重要的。这是本文的焦点。
准备好了质量控制物质（QCM），然后用其配制储备溶液储存起来，至保质期后就直接丢弃。在实验当天，我们用储备溶液配成工作溶液用于分析，实验完成后通常这些储备溶液就被丢弃了。配制标准工作溶液引入的误差应尽可能少，这样可以降低整个分析方法的不确定性。这个问题将在后续进行讨论。
这么做的意义是什么？
让我们回到最初的话题，ISO Guide 80中使用了两个术语:有证标准物质(CRM)和QCM。那么这两个术语到底是什么含义？它们之间又有何种联系呢?
CRM：有证标准物质是使用有效程序获得的具有不确定度的一个或多个特性值的标准物质，主要是用于验证和校准方法。这些物质具有计量的可追溯性。通常,CRM的制备符合ISO Guide 34《General Requirements for the Competence of Reference Material Producers》，定值及认定符合Guide 35《Reference Materials — General and Statistical Principles for Certification》给出的有效程序。
QCM：是指足够均匀稳定的标准物质，在计量、质量控制过程中具有重要的作用，如展示一个测量系统处于统计的控制之中，并提供一个可靠的结果；而测量结果的真实与否并不是最重要的。在ISO Guide 80中，QCM被专门设计为用来代表不同的行业中等价的术语，如内部标准物质、质量控制标准物质等。QCM的主要准则是它是均匀的材料，以及众所周知它应该是稳定的。
既然我们已经给出了这两个术语的定义，现在我们可以看看QCM的认定和制备的过程。
QCM的规格和制备
ISO Guide 80的主要部分就是内部标准物质或QCM的认定和制备过程。表1左列是QCM的制备所需的步骤，右列为每个步骤的一些细节。注意：本文未针对所有的项目给出一个全面的描述，如果想要充分的理解所有内容，您需要阅读ISO Guide 80。
| 表1 质量控制物质制备步骤汇总 | |
| QCMs制备的步骤 | 每一步的细节 |
| 物质的规格 | 分析过程中，基质应该与样品是相似的 |
| 指明分析物的鉴定及相应的质量或浓度值 | |
| 用于制备的物质总量的测定 | |
| 从不同的角度定义QCM，如质量或体积、单个或多个使用、盛放用的瓶或者安瓶 | |
| 物质的来源 | 确定批量的材料的来源以及其制备方法 |
| 物质制备过程 | 规定如何制备QCM |
| 规定如何将分析物与基质混合均匀 | |
| 这个过程可能包括粉碎、研磨、干燥、混合、过滤等多个步骤 | |
| 细分和包装 | 选择适合的容器，如材质是玻璃或塑料的，颜色是琥珀色等 |
| 选择合适的盖子，如螺钉帽、卷曲帽、密封玻璃安瓶 | |
| 规定如何分割样品用于包装 | |
| 均匀性评价 | 通过对QCM进行表征来验证分析方法具有良好的可重复性 |
| 从分装好的样品中至少抽出10包用于分析，且每包均分为两等份 | |
| 对均匀性数据进行统计分析 | |
| 表征及赋值 | 用均匀性分析所得的平均值作为QCM在药物分析中的指示值 |
| 有必要的话，赋值可以设置为两到三倍的均匀性测定的标准偏差值 | |
| 稳定性评估 | 用以前的经验和QCM的稳定性作为基础稳定性条件 |
| 通过不断的检验来测定QCM的稳定性 | |
| 设置一个有效期 | |
| 运输 | 如果QCM需要被运输至其他的实验室或者工程，运输的环境应该被注明必要的话需要监测 |
| 文档或信息 | 给装有QCM的容器做适当的标签以便于通过标签上信息来对其进行识别 |
| 信息应该包含物质的名称、批号、制备日期、预期用途及分析物 | |
| 保留关于QCM制备的信息 | |
| 储存 | 规定储存条件 |
| 监测储存条件 | |
| 使用 | 使用前的准备和分发的说明 |
| 规定最小的样品量及制备过程 | |
| 规定开瓶后的QCMs是可以继续储存备用还是必须丢弃 | |
指南中提供了一个既实用又通用的内部标准物质的制备方法。紧随其后的关于六个实用案例研究的讨论用以说明指南在特定情况下的应用原则。
药物行业的QCMs的制备
ISO Guide 80的附录E包括一个关于药物的标准物质的案例研究；然而，读者在这里难以找到明确的指导。因此它不能算作是一个完整的案例研究。附件中涉及的基本材料由制药行业的科学家提供，但正如附件在E2.1节所阐述的，该指导只能作为一个通用的方法，“就像世上没有两片一模一样的叶子，每个试验的情况都是不同的”。然而,这有一些相关的信息在指南的主要部分提供的框架内。表1清晰地出示了制药工业中小分子杂环QCM的认定和制备。例如,在实验室生产项目中，QCM从最初的采购到在植物中的试用。采用各种分析技术对QCM进行了表征，如有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及材料的特征。
标准储备溶液的制备
制得的QCM可以用于配制标准储备溶液。用分析天平称量标样，然后转移至容量瓶。按照一般的分析过程，物质溶解后，加溶剂至刻度线。根据标准要求将配好的溶液贴上标签，并在适宜的存储条件下储存。到目前为止，这些操作都是很简单的。而有趣的是临用时使用标准储备溶液制备工作溶液。
如何做到准确的稀释?
一旦你已经制备了储备溶液，接下来就涉及到临用前对它的一次性稀释或者连续地稀释制备不同浓度的工作溶液。你将如何做到这一点呢？ Burgess最近发表的一篇有关制药技术的论文（见PharmTech，2005，39(1)：62–64）中，观察了简单和连续稀释对制备标准溶液准确度的影响。当然，本文只考虑了使用等级为A级的玻璃器皿的前提下的试验情况。
举一个实例，用50 mg/L的储备溶液按1:50稀释，配成1mg/L的工作溶液。那么问题就来了：按上述体积比稀释的最优方法是什么？或者换一种说法:采用哪种稀释方法，所得的工作溶液误差最小？在按体积比1:50稀释的前提下，是吸取1mL溶液到50mL的容量瓶中好，还是吸取20mL溶液到1L的容量瓶中好呢？Burgess给出了结论：吸管越大、容量瓶体积越大，所得相对标准偏差越小。对比结果，从20mL稀释到1000mL的误差仅为1mL稀释到50mL误差的四分之一。这些数字都是基于使用A级玻璃器皿所得。
然而,Burgess也提出了这个问题:如果采用连续稀释法呢?首先这种方法可以节省溶液和溶质的用量。试验选择用10mL的容量瓶，按体积比1:5到1:10连续稀释储备溶液，稀释过程中需要用到吸管和容量瓶。结果表明：采用连续稀释的误差比前面提到的使用大吸管大容量瓶直接按1:50稀释的误差大了6倍(0.39%和0.06%)。想要了解上述稀释过程的细节，你可以阅读Burgess的这篇论文。
